Kaip prailginti gyvenimą

 Manoma, kad ilgiausiai pasaulyje gyveno prancūzė Jeanne Calment. Ji mirė, sulaukusi 122-ejų metų. Iki pat mirties buvo šviesaus proto, o rūkyti metė tik devyniasdešimties. Be abejo, mokslininkams knieti sužinoti, kur slypi tokio kokybiško ilgaamžiškumo paslaptis, nes dauguma mūsų norėtų gyventi ne tik ilgai, bet ir laimingai. Kaip pasakose parašyta. Mokslininkai mano, kad pirmasis žingsnis šia kryptimi – ilgaamžių ir kitų asmenų genomų lyginamoji analizė. Galbūt ji leis atrasti lemtingus genus?

Medikas ir biochemikas dr. Augustas Pivoriūnas sako: labai svarbu ne tik ilginti gyvenimo trukmę, bet ilginti ją kokybiškai. Kuo kokybiško gyvenimo trukmė bus ilgesnė, tuo žmogus atneš daugiau naudos visuomenei.

Lietuvoje po penkiolikos metų trečdalį gyventojų sudarys pagyvenę žmonės. Todėl jau dabar reikia galvoti, kaip užtikrinsime tokių žmonių gyvenimo kokybę. Ypač daug nerimo kelia pasaulyje sparčiai augantis neurodegeneracinių ligų skaIčius.

A.P.: šių ligų daugėja todėl, kad ilgėja gyvenimo trukmė. Anksčiau žmonės nesulaukdavo amžiaus, kai ligos pasireikšdavo kliniškai. Dabar žmonės gyvena vis ilgiau ir tos ligos pradeda reikštis. Tai didelė socialinė ir ekonominė problema.

Lietuvoje pradedama vykdyti nacionalinė mokslo programa „Sveikas senėjimas“, kurioje dalyvauja keliolika tyrėjų grupių iš įvairių mokslo institucijų. Ji finansuojama Lietuvos mokslo tarybos lėšomis. Programos vadovas, LMA tikrasis narys Juozas Kulys teigia, kad šitaip mokslininkai skatinami kompleksiškai analizuoti ir spręsti Lietuvos visuomenės sveiko senėjimo biomedicinos ir socialinės medicinos klausimus, pasitelkiant fundamentinių ir taikomųjų tyrimų rezultatus.

***

Valstybinio mokslinių tyrimų instituto Inovatyvios medicinos centre naujus genų analizės metodus taiko ir dr. Ramūno Janavičiaus grupė, ieškanti genų, kurių defektai sukelia krūties arba kiaušidžių vėžį.

Medikas genetikas dr. Ramūnas Janavičius sako: tęsiame darbus, kuriuos esame pradėję ankstesnėje programoje. Per pastaruosius ketverius metus įsisavinome kitokio lygio genominę analizę. Galime vienu metu tirti įvairių genų grupes.

Apie 10 procentų šių onkologinių ligų yra paveldimos. Norint kuo tiksliau ir kuo anksčiau nustatyti, kurios pacientės turi išankstinę didesnę riziką susirgti šiomis ligomis, naudojamos naujos kartos genominės technologijos. Todėl specialistai gali tiksliau diagnozuoti didelės rizikos grupes, pritaikyti tolesnę priežiūrą bei gydymą.

R.J.: prieš 20 metų nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genai, kurie padidina riziką susirgti šitomis ligomis. Per tą laiką sukaupta daug patirties diagnozuojant pacientes. Viena iš rizikos mažinimo priemonių moterims, kurioms nustatomos tų genų mutacijos, yra chirurginės priemonės.

Daugelis jūsų girdėjote, kad dėl tokios vėžio rizikos išankstinei krūtų šalinimo operacijai ryžosi aktorė Andželina Jolie. Lietuvoje tokios operacijos kasmet atliekamos šimtams pacienčių. Deja, net ir šios priemonės gali nepadėti.

R.J.: šiuo metu žinomi genai paaiškina tik apie 25% visos genetinės rizikos. Todėl net po operacijos rizika nėra visiškai pašalinama, tik sumažinama.

Savo juodą darbą atlieka ne tik šie du mutavę genai. Svarbus ir kitų genų variacijų bei aplinkos poveikis. Kiek tokių genų yra ir kaip jų defektai sustiprina vienas kitą, nulemdami didesnę riziką sirgti vėžiu, dar neaišku. Lietuvos mokslininkai, naudodami itin sparčią sekoskaitos technologiją, tirs tuos ligų atvejus, kai mutacijų žinomuose genuose nebuvo aptikta.

R.J.: naujos kartos sekoskaitos technologija leidžia analizuoti kelis šimtų genų. Mes tirsime apie šimtą įvairių genų, kurie gali būti susiję su padidinta rizika tokioms ligoms.

Iki šiol tyrėjai analizavo 25 genus, susijusius su padidėjusia krūties ir kiaušidžių vėžio rizika. Naujame projekte jie aprėps beveik šimtą genų. Vadinasi, bus galima geriau ir anksčiau numatyti padidėjusią riziką ir ją mažinti. Nors daugiausia kalbama apie BRCA1 ir BRCA2 genus, šiuo metu žinomi bent šeši krūties vėžio didelės rizikos ir daugiau kaip dvidešimt vidutinės rizikos genų. Neretai paveldimą krūties ar kiaušidžių vėžį sukelia kelių genų defektai. Mutacijų nustatymas juose keičia gydymą bei priežiūrą. Pavyzdžiui, tiriant kiaušidžių ar krūties vėžiu sergančių pacienčių genomą, randamos mutacijos genuose, lemiančiuose didėjusią storosios žarnos vėžio riziką. Tuomet gydymas parenkamas pagal paciento genetinį profilį.

R.J.: DNR analizės metodai ypač išpopuliarėjo per pastaruosius penkerius metus, kuomet atsirado naujos technologijos, pagrįstos masyviai paralele kompleksine DNR sekų analize. Tai naujos kartos sekoskaita. Šiuo atveju įmanoma vienu metu įvertinti kelis šimtus genų grupių arba tūkstančius grupių. Atlikti žinomų ir nežinomų genų tyrimus.

Egzomas – koduojanti žmogaus genomo dalis sudaro tik apie 1,5 procento viso genomo. Kliniškai tai svarbiausia dalis. Pingant analizės technologijoms, šiuo metu vis dažniau analizuojamas visas genomas. Beveik kas mėnesį pasaulyje atrandama naujų vėžio riziką sukeliančių genų.

R.J.: šiuo metu kuriamos greitesnės analizės technologijos. Daug tyrėjų orientuojasi į tiesioginę genų analizę, kuri vyksta naudojant nanoporų technologiją.

Vykdydamas projektą „Precizinė naujos kartos egzomo sekoskaitos technologija krūties ir kiaušidžių vėžio predispoziciją turinčių pacienčių sveikam senėjimui“, Inovatyvios medicinos centras bendradarbiauja su VU Santariškių klinikų Hematologijos, onkologijos ir transfuziologijos centru. Taip pat su Anglijos, Vokietijos, Australijos mokslininkais. Apibendrinus genų mutacijų duomenis, atrandamus įvairiose pasaulio laboratorijose, galima detaliau įvertinti riziką ir pasiūlyti, kaip ją sumažinti.

R.J.: pradėsime nuo kiaušidžių vėžio grupės genų detalesnio ištyrimo. Kitais metais detaliau vertinsime krūties vėžio grupę. Esame numatę atlikti egzomo tyrimus tiems, kurie neturės mutacijų prieš tai tirtuose genuose.

Ne tik genai lemia mūsų sveikatos būklę. Labai svarbi aplinkos ir gyvenimo būdo įtaka, taip pat amžius. Tuo remiantis sudaromos profilaktinės programos, kuriami ir taikomi ankstyvos diagnostikos metodai. Lietuvoje kas dveji metai atliekama mamografija visoms moterims, sulaukusioms 50 metų. Tačiau moterys, kurioms patvirtinamas genetinis polinkis, specifines patikras turi pradėti nuo dvidešimt penkerių–trisdešimties metų. Šiuo metu Lietuvoje patvirtintos indikacijos, kai pacientai gali būti siunčiami detalesnei gydytojo genetiko konsultacijai. Pavyzdžiui, visais kiaušidžių vėžio, „trigubai neigiamo“ krūties vėžio, ankstyvo storosios žarnos vėžio atvejais.

R.J.: mes esame nustatę Lietuvoje dažniausių mutacijų profilį BRCA1 ir BRCA2 genuose. Turime bent devynių tokių mutacijų sąrašą, kurios dažniausios mūsų regione. Ir sugebėjome įvertinti archaišką kilmę tų mutacijų iki V a.

Tai žymiai palengvina onkogentinius tyrimus. Tikimasi, kad darbų rezultatai leis Lietuvoje įdiegti naujausius personalizuotos genominės medicinos metodus.

***

Persikelkime į ką tik atidarytą Jungtinį inovatyvios medicinos centrą. Tai sudėtinė „Santaros“ slėnio dalis. Kamieninių ląstelių biologijos laboratorijoje dr. Augusto Pivoriūno grupė vykdo Nacionalinės mokslo programos „Sveikas senėjimas“ finansuojamą projektą „Žmogaus kamieninių ląstelių egzosomų panaudojimas kuriant naujus lėtinių neurodegeneracinių ligų terapijos metodus“.

A.Pivoriūnas sako: dirbame su žmogaus dantų pulpos kamieninėmis ląstelėmis. Ktiname panaudoti jų sintetinamas molekules įvairioms ligoms gydyti. Tikime, kad šis metodas turi daug privalumų. Naudoti ląstelių sintetinamus faktorius yra saugiau. Be to, tai labiau kontroliuojamas procesas.

Ląstelės išskiria ne tik tirpias molekules: baltymus, hormonus ar augimo faktorius, bet ir nanodaleles, vadinamas egzosomomis. Tai 30 – 100 nm dydžio pūslelės, kurių viduje yra įvairių baltymų, mikroRNR, lipidų molekulių. Neseniai paaiškėjo, kad šios nanodalelės gali būti naudojamos kaip vaistai.

A.P.: mūsų pirminiai tyrimai parodė, kad žmogaus dantų pulpos kamieninių ląstelių egzosomos gali susilpninti žmogaus dopaminerginių neuronų žūtį.

Paprastai kalbant, egzosomos yra kapsulės, pripildytos įvairių biologiškai aktyvių medžiagų. Negana to, jas gamina įvairiausios mūsų organizmo ląstelės.

A.P.: žinoma, kad netgi vėžinės ląstelės produkuoja egzosomas. Ten, kur jos pasklinda organizme, susiformuoja vėžio metastazės. Tai labai sensacingi rezultatai. Taip pat žinoma, kad kamieninių ląstelių egzosomos pasižymi terapiniu poveikiu.

Lietuvos tyrėjai nusprendė išsiaiškinti, kaip žmogaus dantų pulpos kamieninių ląstelių gaminamos egzosomos veikia lėtines neurodegeneracines ligas lydintį uždegimą. Kiekvieną tokią ligą centrinėje nervų sistemoje lydi uždegimo procesas.

A.P.: audinio pažeidimą visada lydi uždegimas. Pavyzdžiui, Parkinsono ligos metu pažeidimas vyksta ekstrapiramidinėje sistemoje ir tą sritį supa uždegimas. Jeigu būtų galima tą uždegimą paveikti, naudojant terapines strategijas, jį slopinti, tai galėtų būti efektyvus gydymas.

Pirmieji rezultatai rodo, kad egzosomos sugeba prasiskverbti į uždegimo židinį smegenyse. Įveikti struktūras, kurios it griežti pasieniečiai, nepraleidžia daugelio biologiškai aktyvių medžiagų – t.y. vaistų į Centrinę nervų sistemą. Tai viena iš pagrindinių šiuolaikinės neurofarmakologijos problemų – vaistai paprastai negali įveikti šio barjero. Tuo tarpu egzosomos gali. Kaip tai vyksta, niekas kol kas nežino. Bet parodyta, kad suleidus egzosomų, jos patenka ir į Centrinę nervų sistemą. Ir ne tik suleidus į kraujagysles, bet netgi pvz įpurškus per nosį. Pirmąkart pastebėta, kad egzosomos egzistuoja, tik XX amžiaus devintojo dešimtmečio pradžioje. Iš pradžių buvo manyta, jog tai biologinis artefaktas. Dabar pripažinta, kad tai yra vienas iš daugelio universalių tarpląstelinio komunikavimo mechanizmų. Ląstelės bendrauja ne tik išskirdamos signalines molekules, bet ir nanokapsules, kurios organizme gali nukeliauti labai didelius atstumus. Netgi kai kurių tipų vėžinės ląstelės sugeba pasigaminti egzosomų. Taigi, ši sritis labai perspektyvi. Lietuvos mokslininkai tikisi panaudoti egzosomas kaip naują priemonę lėtInėms neurodegeneracinėms ligoms gydyti.

A.P.: mes naudosime dviejų tipų ląsteles. Žmogaus dopaminerginius neuronus ir žmogaus mikroglijos ląsteles. Dopaminerginiai neuronai yra pažeidžiami Parkinsono ligos atveju. O mikroglijos ląstelės yra imunokompetentinės centrinės nervų sistemos ląstelės.

Pirmoje fazėje bus modeliuojama, kaip kamieninių ląstelių išskiriamos egzosomos veikia mikroglijos ląsteles mėgintuvėlyje. Taip norima suprasti, ar uždegiminis procesas, lydintis neurodegeneracines ligas, slopinamas ir kaip.

A.P.: antrame etape ketiname naudoti laboratorinių gyvūnus kartu su partneriais iš Latvijos universiteto. Neurofarmakologais, kurie turi labai didelę patirtį, dirbant su laboratoriniais gyvūnais, modeliuojant Parkinsono ir Alzhaimerio ligas. Naudosime egzosomas, jas įvesime į eksperimentines žiurkes per nosį.

Parodyta, kad į centrinę nervų sistemą patekusios egzosomos kaupiasi mikroglijos ląstelėse, kurios skatina neurodegeneracines ligas lydintį uždegimą. Tikimasi, kad gauti rezultatai suteiks naujų žinių apie gydomąjį egzosomų poveikį ir leis sukurti naujus lėtInių neurodegeneracinių ligų gydymo metodus.

***

Pažvelgus, į kokias mokslo kryptis pasaulyje daugiausia investuojama, matyti, kad dominuoja biomedicininės temos: gyvų ląstelių perprogramavimas; nanochirurgija naudojant femtosekundinius lazerius; ląstelių inžinerija; farmakogenomika ir personalizuota medicina. Tai, kad Lietuvos mokslininkai neatsilieka nuo šių tendencijų, liudija naujausias pavyzdys. Kompanija „Thermofisher Scientific“ gruodžio 7 dieną pakvietė į naujų aukščiausios klasės, sterilios gamybos laboratorijų atidarymą Vilniuje. Lietuvoje gaminami produktai bus naudojami tobulinant naujas onkologinių ligų gydymo technologijas, kurios remiasi paciento organizmo ląstelių perprogramavimu. Šie produktai bus naudojami kuriant naujus autoimuninių ligų bei ŽIV gydymo būdus.

Rolandas Maskoliūnas